Un tercio de los defectos congénitos en humanos afecta la cabeza y la cara. Muchos de estos problemas (como el labio leporino o el paladar hendido) se originan en las primeras etapas del desarrollo embrionario, cuando un grupo especial de células, llamadas cresta neural craneal, no se forma o funciona correctamente. Para desarrollar terapias que prevengan o minimicen estos defectos, es crucial entender la etiología y patogenia de los síndromes de malformación. Esto requiere un conocimiento detallado de los eventos del desarrollo que inducen a las células de la cresta neural a formarse, mantener su supervivencia, guiar su migración e influenciar su diferenciación en el contexto del normal desarrollo craneofacial. Nosotros utilizamos herramientas bioquímicas, moleculares, biofísicas y bioinformáticas para tratar de entender la regulación génica que subyace tanto en el desarrollo normal como en las anomalías.
Empleamos el pez cebra como animal de experimentación, debido a su similitud genética con el ser humano (más del 70%), la transparencia de sus embriones, su rápida reproducción y desarrollo, lo que lo convierte en un modelo clave para estudiar patologías humanas.
La patología conocida como Síndrome de Treacher Collins (TCS) es una disostosis mandibulofacial hereditaria causada fundamentalmente por mutaciones en el gen TCOF1. Recientemente, hemos establecido una asociación entre la expresión de CNBP (un modulador del desarrollo craneofacial sensible a las especies reactivas de oxígeno y susceptible a la degradación regulada por fosforilación vía proteosoma) y la de TCOF1. Además, hemos hallado que CNBP interacciona con elementos estructurales conocidos como cuádruplex de guaninas (G4) en los promotores de TCOF1 y es capaz de modular la expresión de este gen tanto en células humanas como en embriones de pez cebra. La comprensión de estos mecanismos de regulación permite ensayar la manipulación de estos fenómenos con fármacos específicos (ej. antioxidantes, inductores de fosforilación de CNBP). Por otro lado, el plegamiento de los G4 puede ser estabilizado o desestabilizado por ligandos específicos. Este proyecto propone explorar estas opciones como estrategias quimioterapéuticas utilizando un modelo de TCS desarrollado en pez cebra.
Nuestras evidencias sugieren que CNBP podría ser un regulador central en una red que involucra a los cuádruplex de guanina (G4) y a otros genes centrales para el desarrollo cefálico. Planteamos entonces un análisis bioinformático de datos disponibles en diversas bases de acceso público a fin de dimensionar el alcance de esta posible red regulatoria y entender sus mecanismos. El modelo de pez cebra es el complemento para validar nuestras hipótesis y ensayar el funcionamiento de estas redes regulatorias en situaciones fisiológicas y, eventualmente, patológicas.
Links:
https://www.conicet.gov.ar/new_scp/detalle.php?id=31158&keywords=coux&datos_academicos=yes
https://www.researchgate.net/profile/Gabriela-Coux
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