Científicos del IBR detectaron una de las estrategias que usan estos microorganismos para sobrevivir a los antibióticos y proponen, además, estrategias para inhibir este mecanismo.
Uno de los hitos históricos del siglo XX fue el desarrollo de los antibióticos, y a partir de eso enfermedades antes mortales se pudieron curar con una serie de pastillas. Pero su administración intensiva, tanto en salud humana como animal, llevó a que con el tiempo sobrevivieran – es decir, se fueron seleccionando – diferentes cepas bacterianas resistentes a estas drogas.
La industria farmacéutica fue desarrollando antibióticos cada vez más potentes, pero el uso indebido y excesivo de antibióticos fue seleccionando las cepas más resistentes. La repetición de este ciclo llevó a que, a finales del siglo XX, los primeros antibióticos perdieran su eficacia frente a algunas bacterias y que comenzaran a surgir resistencias ante aquellos antibióticos considerados como la ‘última línea de defensa’ frente a infecciones a veces mortales.
Hoy en día las bacterias multirresistentes, comúnmente llamadas superbacterias, son un fenómeno generalizado: según el Centro de Control de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos, cada año en ese país al menos 2 millones de personas sufren infecciones con bacterias resistentes, de las cuales 23 mil mueren. En Argentina, el Servicio de Antimicrobianos de la Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud “Dr. Carlos G. Malbrán” (Anlis- Malbrán) informó que 9 de cada 10 mil personas internadas tienen infecciones por superbacterias. Y en la Ciudad de Buenos Aires esa cifra se quintuplica.
Un estudio internacional coordinado por Alejandro Vila, investigador superior del CONICET y director del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR, CONICET-UNR) describió un mecanismo novedoso por el cual una enzima, la metalo-beta-lactamasa de Nueva Delhi 1 (NDM-1), permite a las bacterias resistir a la acción combinada de los antibióticos y la respuesta inmune y, al mismo tiempo, protege a las bacterias vecinas que son sensibles a los antibióticos.
“Las bacterias son los organismos que mejor aprovechan la caja de herramientas de la evolución y muestran una gran capacidad de adaptación a ambientes adversos. Aquí encontramos un nuevo mecanismo por el cual logran escapar a la acción de los antibióticos”, cuenta Vila. En la investigación, publicada en la revista científica Nature Chemical Biology, participaron científicos de Argentina y Estados Unidos.
Resistencia a antibióticos: ¿un acto de solidaridad colectiva?
Uno de los principales mecanismos que usan las bacterias para sobrevivir a un tipo de antibióticos, los beta-lactámicos, es la producción de las enzimas beta-lactamasas, que los inactivan irreversiblemente. Por lo tanto, la industria farmacéutica ha ido desarrollando antibióticos beta-lactámicos cada vez más sofisticados, como la familia de los carbapenemes, que escapan a la acción de estas enzimas. Son de amplio espectro, sólo se administran por vía endovenosa y suelen ser considerados ‘la última línea de defensa’ para tratar infecciones severas o multirresistentes.
La NDM-1 es pertenece a un tipo de beta-lactamasas dependientes de zinc, las metalo-beta-lactamasas, que justamente inactivan a los carbapenemes. Fue descripta por primera vez en 2008 en bacterias multirresistentes encontradas en la capital de India y, desde entonces, cada vez aparecen más casos nuevos de resistencia mediada por NDM-1 en todo el mundo.
“Esta enzima es la que tuvo la diseminación geográfica más amplia en un corto periodo de tiempo y ya está presente en más de 80 países, entre ellos Argentina”, agrega Vila. Con este problema en mente buscaron determinar cómo hacía la NDM-1 para resistir a la acción de los carbapenemes. “Porque la rápida transmisión de la resistencia no puede explicarse solamente a través de los mecanismos tradicionales que usan las bacterias”, agrega.
Y encontraron un sistema único: esta enzima se ancla a la membrana externa de las bacterias. “Esa unión le da a la enzima dos ventajas: una es que la vuelve mucho más resistente al sistema inmune. Y la segunda es que favorece que NDM-1 salga de la bacteria dentro de vesículas”, cuenta Lisandro González, becario pos-doctoral del CONICET en el IBR y primer autor de la investigación.
El primer punto, el de la resistencia, está relacionado con el zinc. Todas las metalo-beta-lactamasas como la NDM-1 necesitan de él para activarse pero el sistema inmune del organismo, cuando detecta la infección, reduce los niveles disponibles de zinc y las inutiliza. Y funciona… a menos que estén ancladas a membrana.
El segundo factor está relacionado con la transmisión de resistencia a los carbapenemes. “Cuando una vesícula que transporta la enzima activa llega a bacterias que son sensibles a estos antibióticos, la NDM-1 se les une y es como si estas bacterias también la expresaran y se vuelven resistentes, al menos transitoriamente”, agrega González.
En las vesículas viaja a veces también el gen que codifica para NDM-1. Algunos trabajos anteriores muestran que podría haber transferencia horizontal de genes, pero aún no está claro si estas vesículas pueden transferirlo a una bacteria receptora. Y en ese sentido van justamente apuntadas las nuevas investigaciones que va a encarar el grupo para terminar de comprender estos procesos de transferencia de resistencia.
Impacto en la salud pública
Los carbapenemes son los antibióticos beta-lactámicos más potentes y son considerados la última opción para el tratamiento de infecciones por bacterias multirresistentes. Sin embargo, el surgimiento de la resistencia no sólo limita dramáticamente las opciones de tratamiento sino que también, por su rápida diseminación, lleva a que aumente la mortalidad.
Pero no todas son malas noticias: el equipo de Vila encontró también la forma de atacar a este mecanismo. “Usando un inhibidor de la ruta de lipidación [uno de los pasos de la síntesis de la NDM-1] logramos que la proteína se mantenga dentro de la célula, sin que pueda ser transferida en las vesículas. Entonces ese microorganismo probablemente sea multirresistente, pero no puede transferir esa capacidad a otros”, explica González.
Fernando Pasterán, investigador principal del Servicio de Antimicrobianos de Anlis-Malbrán, explica que la multirresistencia es ya un problema de salud pública.
“Incrementa la mortalidad y estos pacientes en general tienen entre un 20 y 70 por ciento más de riesgo de morir que cuando están infectados por el mismo germen pero sin la multirresistencia. Y como la resistencia es progresiva tiende a diseminarse: podemos intentar retrasarla pero esto va a generar en un futuro inmediato que no se puedan realizar muchos procedimientos diagnósticos o terapéuticos”, comenta.
Por ejemplo, una cirugía va acompañada por un tratamiento antibiótico previo, pero si esas bacterias son resistentes esa profilaxis no se va a poder realizar y el riesgo entonces de someterse a la cirugía va a ser tan alto como el riesgo de no operarse.
Y agrega: “Se estima que para 2050, si la resistencia sigue evolucionando así, vamos a llegar a que los procedimientos que hoy se hacen de rutina no se puedan realizar. Entonces hay una doble contribución de la resistencia: la mortalidad directa, cuando te infecta; y la indirecta, a través de esos procedimientos a los que no te vas a poder someter por el riesgo de infección, como por ejemplo los trasplantes”.
“En general, los avances del conocimiento en la resistencia a antibióticos suenan a malas noticias para todos. Creo que en este caso conocer nuevos mecanismos de resistencia y diseminación nos permite pensar en nuevas estrategias, y sobre todo, reflexionar sobre mejores prácticas de usos de los antibióticos”, concluye Vila.
Oportunistas en Argentina
Pasterán cuenta que en el país al momento se detectaron 163 casos de resistencia por NDM-1 en diferentes bacterias. Una de las más importantes es Providencia stuartii, una bacteria del tracto gastrointestinal. “Es un microorganismo oportunista que en general es asintomático a menos que el paciente tenga sus defensas bajas, como cuando está con tratamientos inmunosupresores, cáncer, sufre estrés intenso o maniobras invasivas, como la colocación de catéteres o quemaduras. Provoca una infección donde tenga una oportunidad”, enumera.
En ese momento el patógeno multirresistente ‘aprovecha’ la oportunidad y genera una infección en el paciente. También se ha detectado multirresistencia en cepas de Acinetobacter baumannii, E. cloacae, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Providencia rettgeri y Serratia marcescens.
Del laboratorio a la clínica
Otro problema vinculado con NDM es que los métodos de detección microbiológicos fallan en el 50 por ciento de los casos, lo que puede llevar al médico a una terapia incorrecta. Esta falla en la detección se debe a que NDM está anclada a la membrana. En este caso, el Servicio de Antimicrobianos de Malbrán desarrolló junto con el grupo de IBR un método microbiológico modificado que permite detectar NDM en el 100 ciento de los casos.
“Apenas le conté a los colegas del Malbrán la primicia del hallazgo en NDM-1 ellos se dieron cuenta que esa era la causa de la falla del método, así que pudimos en colaboración desarrollar una nueva metodología, que fue publicada también este año en el Journal of Clinical Microbiology. Fue una satisfacción muy grande ver que un descubrimiento básico pueda haber tenido una aplicación en la clínica en tan corto plazo, y es un gran mérito de mis colegas de Malbrán”, finaliza Vila.
Por Ana Belluscio.
